ABSTRACT
Background: Patients with autoimmune/infammatory rheumatic diseases (AIRD) were suspected to be an at-risk population of severe COVID-19. However, whether this higher risk is linked to the disease or to its treatment is difficult to determine. Objectives: To identify, among AIRD patients, factors associated with occurrence of moderate-to-severe COVID19 infection and to evaluate if having an AIRD was associated with an increased risk of severe form of COVID19 infection (defned by hospitalization in ICU or death), compared to general population. Methods: Data source: The 'Entrepôt des Données de Santé (EDS)' collect data from electronic health records of all patients hospitalized or followed in the AP-HP (39 hospitals in Paris area, France). The French RMD COVID19 cohort is a national multi-center cohort that included patients with confrmed AIRD and diagnosed with COVID-19. All AIRD patients diagnosed with COVID-19 before September 2020 from both cohorts were included.-We Identifed factors associated with severe COVID-19 was made in a combined analysis of the 2 cohorts.-Then, we compared COVID-19 infection severity in the EDS-COVID database in AIRD patients and controls, by a propensity score (PS)-matched case-control (1:4) study Results: Among 1213 patients (334 in EDS and 879 in RMD cohort), 195 (16.1%) experienced a severe COVID19. In multivariate analysis, greater age, history of interstitial lung disease, arterial hypertension, obesity, sarcoidosis, vas-culitis, auto-infammatory disease and treatment with corticosteroids or rituximab were associated with severe COVID-19 (Table 1). Among 35741 COVID-19 patients in EDS, 316 with AIRD were compared to 1264 PS-matched controls. Severe form occurred in 118 (37,3%) AIRD cases and 384 (30.4%) controls (Adjusted OR (aOR) for severe form= 1.43 [1.1;1.9], p=0,01). In analysis restricted to rheumatoid arthritis (RA) and spondylarthritis (SpA), no increased risk of severe form (aOR=1.11 [0.68;1.81]) form or death (aOR=1.00 [0.55;1.81]) was observed. Conclusion: In this multicenter study we confirmed that AIRD patients treated with rituximab or corticosteroids were at increased risk of severe COVID-19, as were those with vasculitis, auto-inflammatory disease, and sarcoidosis. Also, when compared to controls from the same cohort of hospitalized patients, AIRD patients had, overall, an increased risk of severe COVID-19, increased risk not observed in an analysis restricted to patients with RA or SpA.
ABSTRACT
Introduction L’interleukine 6 (IL-6) est une cytokine clé de l’inflammation. En se fixant à son récepteur, l’IL-6R, elle permet la transcription des gènes des protéines de l’inflammation et notamment la protéine C réactive (CRP). Le tocilizumab, un anticorps monoclonal humanisé anti-IL6-R, est actuellement autorisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR), de l’arthrite juvénile idiopathique (AJI), et de l’artérite à cellules géantes. L’un des principaux effets secondaires de ce traitement est la survenue d’épisodes infectieux. Or, chez les patients traités par tocilizumab, la CRP peut ne pas s’élever en cas d’infection. Par ailleurs, l’éosinopénie, définie par une concentration sanguine de polynucléaires éosinophiles (PNE)<0,05G/L, a déjà été observée au cours de certains processus infectieux et certaines études dans la population générale ont démontré que l’éosinopénie pouvait être un marqueur d’infection bactérienne. L’éosinopénie pourrait alors aider au diagnostic d’infection chez les patients sous tocilizumab. Patients et méthodes Cette étude rétrospective, observationnelle, monocentrique a inclus les patients majeurs ayant reçu un traitement par tocilizumab pour une pathologie ayant l’AMM, s’ils avaient été hospitalisés de manière non programmée. L’objectif principal de cette étude était donc d’étudier l’association entre concentration de PNE et présence d’une infection sévère chez des patients traités par tocilizumab. L’objectif secondaire était de comparer les caractéristiques des patients sous tocilizumab hospitalisés, selon la présence ou non d’une éosinopénie. Résultats Quarante et un patients ont été inclus dans notre étude dont 20 présentaient une infection, et 21 une pathologie non infectieuse. L’âge médian lors de l’hospitalisation était de 59 ans et 82,9 % étaient de sexe féminin. Quatre-vingt-quinze pour cent des patients présentaient une PR, et 5,0 % une AJI. Cliniquement, la fièvre était présente chez 60 % des patients infectés contre 4,8 % des témoins (p<0,001). Toutes les infections microbiologiquement documentées (n=15/20) étaient d’origine bactérienne. La concentration de PNE était significativement plus basse chez les patients présentant une infection, avec une médiane à 0,06G/L, contre 0,20G/L chez les patients non infectés (p=0,010). De plus, parmi les patients infectés, dix (50,0 %) présentaient une concentration de PNE<0,05G/L contre seulement deux (9,5 %) parmi les patients non infectés, OR=9,50 avec IC95 % [1,73–52,02]. La concentration des PNN et la valeur de la CRP étaient significativement plus élevées chez les patients infectés. Concernant l’évolution en cours d’hospitalisation, quatre patients (33,3 %) du groupe avec éosinopénie développaient un sepsis, contre seulement un (3,4 %) dans le groupe sans éosinopénie (p=0,02). Dans le groupe éosinopénie, un patient (8,3 %) présentait un choc septique, et deux (16,7 %) avaient été admis en réanimation. La durée d’hospitalisation était significativement plus longue dans le groupe avec éosinopénie que dans le groupe sans éosinopénie. Discussion Dans la littérature, le seuil d’éosinopénie utilisé comme marqueur diagnostique d’infection n’est pas consensuel, mais le seuil de 0,05G/L semble être le plus utilisé et semble apporter une spécificité et une sensibilité acceptables en population générale. Pourtant, dans notre étude, tous les patients infectés ne présentaient pas d’éosinopénie et leur concentration médiane de PNE était de 0,06G/L. L’analyse des autres biomarqueurs (PNN, CRP) reste donc nécessaire. Par ailleurs, de nombreuses études ont démontré que l’éosinopénie au cours des infections bactériennes, mais aussi virales depuis l’émergence du virus SARS-CoV-2, était un facteur de mauvais pronostic, ce qui était également retrouvé dans notre population. Conclusion Cette étude pilote montre que l’éosinopénie pourrait être un marqueur biologique rapidement accessible et peu onéreux, permettant d’orienter vers un diagnostic d’infection bactérienne chez les patients sous tocilizumab hospitalisés. Un score diagnostique, basé sur les différents paramètres inflammatoires, pourrait être intéressant à construire et à valider dans une cohorte plus large de patients sous tocilizumab.
ABSTRACT
Background: Various observations have suggested that the course of the COVID-19 infection may be less favorable in patients with inflammatory rheumatic and musculoskeletal diseases (iRMD) receiving rituximab (RTX). Objectives: To investigate whether treatment with RTX is associated with severe infection and death. Methods: We performed an observational, multicenter, French national cohort study querying the French RMD COVID-19 cohort, including highly suspected/ confirmed iRMD-COVID-19 patients. The primary endpoint was to assess the severity rate of COVID-19. Severe disease was defined by hospitalization in intensive care unit or death. The secondary objectives were to analyze death rate and length of hospital stay. Two control groups were considered for comparison with RTX treated patients: a first group including all non-RTX treated iRMD patients and a second consisting on RTX untreated iRMD patients with diseases for which RTX is a recognized therapeutic option. Adjusting on potential confounding factors was performed by using inverse probability of treatment weighting (IPTW) propensity score method. Results: We collected a total of 1090 records. Patients were mainly females (67.3%, 734/1090) with a mean age of 55.2±16.4 years, and 51.1% (557/1090) were over the age of 55. Almost 70% of the population had at least one comorbidity (756/1090). A total of 63 patients were treated with RTX, mainly for rheumatoid arthritis (RA) (31/63, 49.2%). RTX treated patients were more likely to be males, with older age, higher prevalence of comorbidities and corticosteroid use. The control population consisted on 1027 non-RTX treated iRMD patients, and 495 RTX untreated iRMD patients with diseases for which RTX is a recognized therapeutic option. Of the 1,090 patients, 137 developed severe disease (12.6%). After adjusting on potential confounding factors (age, sex, arterial hypertension, diabetes, smoking status, body mass index, interstitial lung disease, cardiovascular diseases, cancer, corticosteroid use, chronic renal failure and the underlying disease), severe disease was confirmed to be observed more frequently in patients receiving RTX compared to all RTX untreated iRMD patients (effect size, ES 3.26, 95% confidence interval, CI 1.66 to 6.40, p<0.001) and the subgroup of untreated RTX patients with diseases eligible for RTX therapy (ES 2.62, 95% CI 1.34 to 5.09, p=0.005). Patients who developed a severe disease had a more recent rituximab infusion compared to patients with mild or moderate disease. Indeed, the time between the last infusion of rituximab and the first symptoms of COVID-19 was significantly shorter in patients who developed a severe form of COVID-19 (Figure 1). Eighty-nine patients in our cohort died, resulting in an overall death rate of 8.2%. Death rate was numerically higher in RTX treated patients (13/63, 20.6%) compared to all RTX untreated iRMDs patients (76/1027, 7.4%) and the subgroup of untreated RTX patients with diseases eligible for RTX therapy (49/495, 9.9%). After considering the previously described confounding factors, the risk of death was not significantly increased in patients treated with RTX compared to all RTX untreated iRMDs patients (ES 1.32, 95% CI 0.55 to 3.19, p=0.53) (Table 2) and the subgroup of untreated RTX patients with diseases eligible for RTX therapy (ES 1.48, 95% CI 0.68 to 3.20, p=0.32). In line with a more severe COVID-19 disease, the length of hospital stay was markedly longer in patients treated with RTX compared to both untreated RTX patient groups. Conclusion: RTX therapy is associated with a more severe COVID-19 infection. RTX will have to be applied with particular caution in patients with iRMDs.